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立生坦片AMBRISENTAN说明书
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安立生坦药品名称：
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安立生坦片AMBRISENTAN
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安立生坦成分：
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安立生坦化学名称：(+)-(2S)-2-[(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基]-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸
安立生坦化学结构式：
安立生坦分子式：C22H22N2O4
安立生坦分子量：378.42
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安立生坦适应症：
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安立生坦适用于治疗有WHO II级或III级症状的肺动脉高压患者（WHO组1），安立生坦用以改善运动能力和延缓临床恶化。
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安立生坦性状：
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安立生坦5mg片，安立生坦为粉红色双凸的方形薄膜衣片，安立生坦一面刻有"GS"，安立生坦另一面刻有"K2C"；
安立生坦10mg片，安立生坦为深粉红色双凸的椭圆形薄膜衣片，安立生坦一面刻有"GS"，安立生坦另一面刻有"KE3"
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安立生坦规格：
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安立生坦用法用量：
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安立生坦成人剂量
安立生坦起始剂量为空腹或进餐后口服安立生坦5mg每日1次安立生坦；如果安立生坦耐受则可考虑调整为安立生坦10mg每日1次安立生坦。
安立生坦药片可在空腹或进餐后服用安立生坦。不能对安立生坦药片进行掰半、压碎、或咀嚼。没有在肺动脉高压患者中进行过高于安立生坦10mg每日1次安立生坦剂量的研究。在开始使用安立生坦治疗前和安立生坦治疗的过程中要进行肝功能的监测（见【安立生坦注意事项】部分）。
安立生坦|育龄期女性
女性只有在妊娠测试阴性、以及使用2种合适的避孕方法进行避孕的情况下才能接受安立生坦治疗，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380AIUD或LNg20IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施。接受安立生坦治疗的育龄期女性应该每月进行妊娠测试（见【安立生坦禁忌】和【安立生坦注意事项】部分）。
安立生坦|已存在肝脏损害
安立生坦不推荐在中重度肝功能损害的患者中应用安立生坦（见【安立生坦注意事项】部分）。目前尚无在轻度肝功能损害患者中的安立生坦应用信息；但是，此类患者对安立生坦的暴露可能会有所增加。
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安立生坦不良反应：
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安立生坦临床试验经验
关于安立生坦潜在性肝脏损害的讨论参见黑框警告，而关于安立生坦血液学变化的讨论参见【安立生坦注意事项】部分。
安立生坦的安全性数据来自两项安立生坦在肺动脉高压患者中开展的为期12周的安慰剂对照研究（ARIES-1和ARIES-2）、以及安立生坦四项在483名肺动脉高压患者（每日一次安立生坦服用安立生坦剂量分别为安立生坦1、安立生坦2.5、安立生坦5、或安立生坦10mg）中开展的安慰剂对照研究。安立生坦在这些研究中，受试者与安立生坦接触的时间为1天到4年不等（N=418接触至少6个月，N=343接触至少1年）。
安立生坦在ARIES-1和ARIES-2中，总共261名患者每日一次安立生坦服用安立生坦剂量分别为安立生坦2.5、安立生坦5、或安立生坦10mg的安立生坦，而132名患者服用安慰剂。在接受安立生坦治疗的患者中安立生坦不良事件发生率＞3%，明显高于安慰剂组
安立生坦|注意：这个表格包括了所有在安立生坦治疗组中发生率]3%并且高于安慰剂组的不良事件，而且这些事件在安立生坦治疗组和安慰剂组中发生率的差别≥1%。
安立生坦大多数药物不良反应为轻至中度，仅有鼻充血呈剂量依赖性。与安慰剂组相比，安立生坦治疗组中仅有少数患者发生的不良事件与肝功能检测有关。
仅有少数几种药物不良反应的发生率在不同年龄和性别的患者中发生率有显著差异。年轻患者中（[65岁），安立生坦治疗组的外周性水肿发生率（14% ；29/205例）和安慰剂组（13% ；13/104例）相近 ；而在老年患者中（]65岁），安立生坦治疗组（29% ；16/56例）的外周性水肿发生率高于安慰剂组（4% ；1/28例）。此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。
在肺动脉高压患者参加安立生坦临床试验的过程中，安立生坦治疗组因为不良事件（与肺动脉高压不相关）而中断治疗的发生率（2% ；5/261例）与安慰剂（2% ；3/132例）相近。在肺动脉高压患者参加安立生坦临床试验的过程中，安立生坦治疗组中严重不良事件（与肺动脉高压不相关）的发生率（5% ；13/261例）与安慰剂组（7% ；9/132例）相近。
安立生坦上市后经验
安立生坦下述安立生坦不良反应是在安立生坦获得批准后的安立生坦使用过程中被识别的 ：液体潴留（见【安立生坦注意事项】部分），心衰（与液体潴留相关），超敏反应（如血管性水肿、皮疹），以及贫血。
因为这些自发报告的反应来自规模大小不确定的人群，因此不可能估算出非常可靠的发生率、或确定一个与药物接触相关的因果关系。
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安立生坦禁忌：
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安立生坦|妊娠分级X
在妊娠妇女中应用安立生坦可能会导致胎儿损害。安立生坦口服剂量分别在大鼠≥安立生坦15 mg/kg/day，以及在兔子≥安立生坦7 mg/kg/day时有致畸作用 ；目前没有关于安立生坦更低剂量的研究。在两个种属动物中都可以观察到下颚、硬腭和软腭、以及心脏和大血管的畸形，以及胸腺和甲状腺的形成障碍。致畸性是内皮素受体拮抗剂的一类作用。目前没有关于在妊娠妇女中应用安立生坦的数据。
安立生坦禁用于确实或可能已经怀孕的妇女。如果在妊娠期间应用安立生坦，或在应用安立生坦的过程中怀孕，患者应该被告知安立生坦可能会对胎儿产生的危害。因此在开始安立生坦治疗前必须排除妊娠，并且在安立生坦治疗过程中以及安立生坦治疗后1个月内都应该使用2种合适的避孕方法进行避孕，但如果患者已行输卵管结扎术或选择使用T型铜380A IUD或LNg 20 IUS进行避孕，则不需要采取另外的避孕措施（见【安立生坦警告】部分）。
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安立生坦注意事项：
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安立生坦|潜在的肝脏损害
应用内皮素受体拮抗剂治疗会产生剂量依赖性的肝脏损害，这主要表现为血清转氨酶（ALT或AST）的升高，但有时也伴有肝功能异常（胆红素升高）。转氨酶升高超过正常值上限3倍以上（3×ULN）同时伴有总胆红素＞2×ULN是潜在严重肝脏损害的标志。
在所有安立生坦临床研究中都已对肝功能进行密切监测。对于所有接受安立生坦治疗的患者（N=483），为期12周的安立生坦治疗中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为0.8%，而＞8成ULN的发生率为0.2%。对于所有接受安慰剂治疗的患者，为期12周的治疗中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为2.3%，而＞8成ULN的发生率为0.0%。为期1年安立生坦治疗的患者中转氨酶升高＞3×ULN的发生率为2.8%，而而＞8成ULN的发生率为0.5%。有一例转氨酶升高＞3×ULN的病例同时伴有胆红素升高＞2×ULN。
在开始安立生坦治疗之前和开始安立生坦治疗后的每个月都必需检测肝脏化学指标。如果转氨酶水平升高＞3 × ULN并≤5×ULN，则应重复检测。如果转氨酶水平确实为＞3 × ULN并≤5×ULN，则减少每日剂量，或者中断治疗并每2周监测一次直至转氨酶水平＜3 × ULN。如果转氨酶水平升高＞5 × ULN并≤8 × ULN，应立即停用安立生坦并应监测转氨酶水平直至＜3 × ULN。如果转氨酶水平升高＞8 × ULN，应立即停止安立生坦治疗并且不应该再开始安立生坦治疗。
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安立生坦临床试验：
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安立生坦|肺动脉高压
安立生坦两项为期12周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究在393名肺动脉高压（WHO组1）患者中开展。除了安立生坦的剂量和安立生坦研究中心的地理区域之外，安立生坦两项研究的设计是相同的。ARIES-1研究将每日一次安立生坦5 mg和安立生坦10 mg安立生坦与安慰剂进行比较，而ARIES-2研究则将每日一次安立生坦2.5 mg和5 mg安立生坦与安慰剂进行比较。安立生坦在两项研究中，都是在目前治疗（可以包括抗凝剂、利尿剂、钙通道阻滞剂、或地高辛，但不包括依前列醇、曲罗尼尔、伊洛前列素、波生坦、或西地那非）的基础上添加安立生坦或安慰剂。安立生坦研究的主要终点事件是6分钟步行距离。此外，也对临床恶化、WHO功能分级、呼吸困难、和SF-36健康调查进行评估。
受试者中有特发性肺动脉高压患者（64%），或肺动脉高压合并结缔组织病（32%）、HIV感染（3%）、或使用anorexigen（1%）。其中没有肺动脉高压合并先天性心脏疾病的患者。
安立生坦|患者在基线时都有WHO功能I级（2%）、II级（38%）、III级（55%）、或IV级（5%）症状。患者平均年龄为50岁，其中79%患者为女性，而77%患者为高加索人种。
安立生坦|次极量运动耐量
安立生坦|平均值±标准差
在第12周时安立生坦和安慰剂相比较（经过特发性肺动脉高压和非特发性肺动脉高压分层）的Wikoxon秩和检验的P值
安慰剂组和安立生坦组与基线相比6分钟步行距离变化的平均值。
安立生坦|数值以平均值±平均值的标准误来表示。
安立生坦在所有研究中，接受安立生坦治疗的所有安立生坦剂量组在6分钟步行距离方面都有明显的改善，而且改善的程度随安立生坦剂量而增加。在接受安立生坦治疗4周后可以观察到6分钟步行距离的增加，在安立生坦治疗12周后可观察到安立生坦剂量-反应效应。接受安立生坦治疗后在步行距离改善程度方面，老年患者（年龄≥65岁）要小于年轻患者，而继发性肺动脉高压患者要小于特发性肺动脉高压患者。对这些亚组分析结果进行解释时必须要谨慎。
安立生坦在药物谷浓度水平对步行距离的影响目前还不清楚。因为在安立生坦临床实验中仅对每日一次安立生坦给药方式进行了研究，所以安立生坦多次给药方案的安立生坦安全性和安立生坦有效性目前仍不清楚。如果一名患者的运动能力不能持续一整天，则可以考虑其它已经有研究支持的可以每日安立生坦多次给药的肺动脉高压治疗方案。
安立生坦|临床恶化
发展至肺动脉高压临床恶化的时间被定义为第一次出现死亡、肺移植、因肺动脉高压住院、房间膈造口术、因为增加了其它治疗药物而退出研究、或者因为提前退出而退出研究。提前退出的定义为符合以下标准的两条或以上 ：6分钟步行距离下降20% ；WHO功能分级上升 ；右心衰恶化 ；迅速发展的心脏、肝脏或肾脏功能衰竭 ；或难治性收缩性低血压。以下所示的为在安立生坦临床试验12周安立生坦治疗期内所发生的临床恶化事件。
安立生坦目标治疗人群
注意：患者可能会有一种以上导致临床恶化的原因。
安立生坦|名义上的P值
安立生坦与安慰剂相比，接受安立生坦治疗的患者疾病发展至临床恶化的时间会明显延迟。在老年人亚组中的结果也同样有利。
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安立生坦不同人群用药：
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安立生坦|妊娠患者
安立生坦|妊娠分类X（见【安立生坦禁忌】部分）。
安立生坦|哺乳母亲
目前还不清楚安立生坦是否会随着乳汁进行分泌。不推荐在服用安立生坦的时候进行母乳喂养。安立生坦一项在大鼠中开展的安立生坦临床前期研究显示，从妊娠晚期至断奶给母鼠喂食安立生坦会导致新生小鼠生存率下降（中至高安立生坦剂量），并且会影响小鼠睾丸的大小和成熟度（高剂量）。所检测出的安立生坦剂量分别为安立生坦人类最大口服剂量（安立生坦10 mg）的17、51和170倍（分别为低安立生坦、中安立生坦、高安立生坦剂量），单位为mg/mm[sup]2[/sup]。
安立生坦|儿童用药
目前尚无关于安立生坦在儿科患者中应用的安立生坦安全性和安立生坦有效性数据。
安立生坦|老年用药
安立生坦在两项关于安立生坦的安慰剂对照临床研究中，有21%的患者≥65岁，而有5%的患者≥75岁。老年患者（≥65岁）接受安立生坦治疗后在步行距离方面的改善程度要差于较年轻的患者，但对此类亚组分析的结果必需进行谨慎的解释。与较年轻的患者相比，外周性水肿在老年患者中更为常见。
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安立生坦药物过量：
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目前没有关于安立生坦超量给药的经验。健康志愿者中应用的安立生坦最高单剂量为安立生坦100mg，而肺动脉高压患者中为安立生坦10mg每日一次安立生坦。在健康志愿者中，安立生坦50mg和安立生坦100mg单剂量（安立生坦最大推荐剂量的5至10倍）会伴随出现头痛、面部发红、眩晕、恶心、和鼻充血。安立生坦严重超剂量可能会导致需要治疗干预的低血压。
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安立生坦药物相互作用：
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安立生坦体外研究
用人类肝脏组织进行的研究表明，安立生坦由CYP 3A、CYP 2C19、5 -二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。
安立生坦体内研究
安立生坦与下述药物联合应用不会导致有临床意义的安立生坦暴露量改变 ：
安立生坦|·酮康唑
安立生坦|·奥美拉唑
安立生坦|·昔多芬
安立生坦|·他达拉非
安立生坦|联合应用安立生坦不会导致下述药物暴露量的改变：
安立生坦|·华法令
安立生坦|·地高辛
安立生坦|·昔多芬
安立生坦|·他达拉非
安立生坦|·乙炔雌二醇/炔诺酮
安立生坦一项在健康受试者中进行的临床试验显示，安立生坦10mg 安立生坦稳态剂量不会对复合口服避孕药（Ortho-Novum 1/35）中乙炔雌二醇或炔诺酮成分的单剂药代动力学产生显著影响。安立生坦根据此项药代动力学研究，安立生坦预计不会对雌激素或黄体酮类避孕药的暴露产生影响。
安立生坦|未知
安立生坦潜在的药物相互作用尚没有得到充分的认识，因为安立生坦目前还没有开展过下列药物的体内药物相互作用研究 ：CYP 3A和2C19的强诱导物（利福平），UGTs和P-gp的诱导物（利福平），运载体P-gp（环孢素A）和OATP（环孢素A、利福平、利托那韦）的强抑制剂。因为利托那韦、环孢素A和利福平会对上述包含于安立生坦分布过程中的酶产生影响，因此不排除会对安立生坦的暴露产生有临床意义的影响。
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安立生坦药理毒理：
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安立生坦作用机制
内皮素-1（ET-1）是一种有效的自分泌和旁分泌肽。两种受体亚型（ETA和ETB）共同调节ET-1在血管平滑肌和内皮细胞中的作用。ETA的主要作用是血管收缩和细胞增殖，而ETB的主要作用是血管舒张、抑制增殖、以及清除ET-1。
在患有肺动脉高压的患者中，血浆ET-1的浓度增高了10倍，并且与右心房平均压力的增加和疾病的严重程度相关。肺动脉高压患者肺组织中ET-1和ET-1 mRNA浓度增加9倍，主要集中在肺动脉内皮细胞。这些发现提示了ET-1可能在肺动脉高压的发病和发展中起了重要的作用。
安立生坦是一种与ETA高度结合（Ki=0.011 nM）的受体拮抗剂，与ETB相比对，ETA有高选择性（]4000倍），有关对ETA高选择性的临床影响还是未知。
安立生坦药效学
安立生坦|心脏电生理
安立生坦在一项随机、阳性和安慰剂对照、平行组研究中，健康受试者被分为三组，第一组先服用安立生坦10 mg每日1次安立生坦，然后增至每日1次安立生坦服用安立生坦40 mg ；第二组先服用安慰剂，然后改为每日1次服用400 mg莫西沙星 ；第三组仅服用安慰剂。安立生坦10 mg每日1次安立生坦对QTc间期没有明显影响。安立生坦40 mg剂量本药则会延长平均QTc，Tmax为5 ms，95%可信区间上限为9 ms。对于那些每日服用5-10 mg安立生坦、并且没有同时使用代谢抑制剂的患者，预计不会出现明显的QTc延长。
安立生坦致癌作用、安立生坦诱变作用、和安立生坦生育力受损
安立生坦为期长达两年的安立生坦口服致癌研究在大鼠（安立生坦起始剂量为安立生坦10、安立生坦30、和安立生坦60 mg/kg/天，如以mg/m[sup]2[/sup]为基础则是安立生坦人类最大推荐剂量[MRHD]的8-48倍）和小鼠（安立生坦起始剂量为安立生坦50、安立生坦150、和安立生坦250 mg/kg/天，如以mg/m[sup]2[/sup]为基础则是MRHD的28-140倍）中开展。安立生坦在大鼠研究中，因为安立生坦对生存率的影响，高与中安立生坦剂量的雄性和雌性组在第51周时分别将安立生坦剂量降为安立生坦40和安立生坦20 mg/kg/天。安立生坦高剂量雄性和雌性组在第69和第93周时都分别进行了安立生坦停药。唯一的与安立生坦相关的致癌性证据是出现在雄性大鼠中的阳性趋势，即安立生坦中剂量组皮肤/皮下良性基底细胞瘤和基底细胞癌的合并发病率（安立生坦高剂量组不纳入分析），以及在安立生坦高剂量组雄性中发生乳腺纤维腺瘤。安立生坦在小鼠研究中，安立生坦高剂量雄性和雌性组在第39周时将它们的安立生坦剂量降至安立生坦150 mg/kg/天，并在安立生坦第96周（雄性）或安立生坦第76周（雌性）时完全安立生坦停药。安立生坦在小鼠的任何安立生坦剂量组中，安立生坦都与肿瘤没有关联。
安立生坦在培养的人淋巴细胞中进行的染色体畸变试验检测到了致癌性的阳性结果（所采用的药物浓度可产生中到高度毒性）。安立生坦在体外细菌（Ames实验）或体内大鼠（微核试验，DNA合成检测法）实验中，没有证据显示安立生坦有遗传毒性。
安立生坦在啮齿类动物中长期应用内皮素受体拮抗剂与睾丸小管萎缩和生育力受损相关。在使用安立生坦剂量≥安立生坦10 mg/kg/天（MRHD的8倍）的安立生坦喂养两年的大鼠中可以观察到睾丸小管变性。在安立生坦使用剂量≥安立生坦50 mg/kg/天（MRHD的28倍）的安立生坦喂养两年的小鼠中也可以观察到睾丸发病率的升高。安立生坦在生育研究中（给雄性大鼠喂养的安立生坦剂量≥安立生坦50 mg/kg/天[MRHD的236倍]），可以观察到安立生坦药物对精子计数、精子形态、交配能力和生育力的影响。在安立生坦剂量]安立生坦10 mg/kg/天时，也可以观察到对生育力和精子的组织病理学没有影响。
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安立生坦药代动力学：
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安立生坦（S-安立生坦）在健康受试者中的安立生坦药代动力学是与安立生坦剂量成比例的。目前对安立生坦的绝对生物利用度尚不清楚。安立生坦的吸收很迅速，安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者中的峰浓度都出现在口服安立生坦后2小时左右。进食不会影响安立生坦药物的生物利用度。安立生坦体外研究表明，安立生坦是P-gp的底物。安立生坦与血浆蛋白的结合非常紧密（99%）。安立生坦的清除主要通过非肾脏途径，但安立生坦代谢和安立生坦胆道清除的相对贡献目前还不是十分明确。安立生坦在血浆中，4-羟甲基安立生坦的AUC约占母体AUC的4%。在体内S-安立生坦向R-安立生坦的转化是微不足道的。安立生坦在健康受试者和肺动脉高压患者的平均口服安立生坦清除率分别为38 mL/min和19 mL/min。虽然安立生坦的终末半衰期为15小时，但稳态时安立生坦的平均谷浓度约为平均峰浓度的15%，而在长期每日安立生坦给药后的累积因子约为1.2，这提示了安立生坦的有效半衰期约为9小时。
安立生坦由CYP3A、CYP2C19、5-二磷酸葡萄糖基转移酶（UGTs）、1A9S、2B7S以及1A3S进行代谢。安立生坦体外实验提示，安立生坦是器官阴离子转运蛋白（OATP）的底物，同时也是P-gp的底物（而非抑制剂）。安立生坦因为有这些因素存在，可以预计到会出现安立生坦药物相互作用 ；然而，目前尚未发现安立生坦和通过这些途径进行代谢的药物之间存在有临床意义的相互作用（见【安立生坦药物相互作用】部分）。
安立生坦特殊人群
安立生坦|肾功能损害
肾功能损害对安立生坦药代动力学的影响已经应用安立生坦人群药代动力学方法在肌酐清除率介于20-150 mL/min的肺动脉高压患者中进行了验证。轻到中度肾功能损害对安立生坦的暴露不会产生明显的影响。因此，在轻到中度肾功能受损的患者中无需进行安立生坦剂量的调整。目前尚无安立生坦在中度肾功能受损患者中应用的数据。
目前尚无关于血液透析对安立生坦分布的研究。
安立生坦|肝脏损害
目前尚无关于已存在的肝脏损害对安立生坦药代动力学影响的研究。安立生坦因为体内和体外证据都表明，安立生坦的清除很大程度上依赖肝脏代谢和胆汁排泄，因此肝脏损害预计会对安立生坦的药代动力学产生明显的影响。安立生坦不推荐在中到重度肝功能损害的患者中应用安立生坦。目前没有关于安立生坦在已有轻度肝功能损害的患者中安立生坦应用的资料；然而，在此类患者中安立生坦的暴露量可能会升高（见【安立生坦用法用量】部分）。
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安立生坦贮藏：
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安立生坦遮光，安立生坦密封保存。
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安立生坦有效期：
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安立生坦有效期24个月
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安立生坦执行标准：
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安立生坦进口药品注册标准：JX20090317
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