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厄洛替尼|特罗凯erlotinib (Tarceva®) 说明书
本网站任何关于药品使用的建议仅供参考，不能替代医嘱
药物： 厄洛替尼|特罗凯erlotinib (Tarceva®)

中国上市情况： 特罗凯已上市
靶点： 特罗凯靶点EGFR、PDGFR、C-Kit
治疗： 特罗凯经FDA批准的试剂盒检测证实特罗凯肿瘤中存在特定的表皮生长因子受体（EGFR）激活性突变（activating mutations）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的初始（一线）治疗，晚期胰腺癌（特罗凯中国未获批）
参考用法用量：
（1）特罗凯对NSCLC剂量是150 mg/天
（2）特罗凯对胰腺癌剂量是100 mg/天
（3）特罗凯应空腹服用，特罗凯所有剂量至少进食前1小时或后2小时
（4）需要时减低特罗凯50 mg减量
不良反应：
（1）在维持治疗中特罗凯最常见不良反应(>20%)是皮疹样事件和腹泻。
（2）在二线NSCLC治疗时特罗凯最常见不良反应(>20%)是皮疹，腹泻，厌食，疲劳，呼吸困难，咳嗽，恶心，感染和呕吐。
（3）在胰腺癌中特罗凯最常见不良反应(>20%)是疲劳，皮疹，恶心，厌食，腹泻，腹痛，呕吐，体重减轻，感染，水肿，发热，便秘，骨痛，呼吸困难，口腔炎和肌肉痛。


厄洛替尼|特罗凯erlotinib (Tarceva®)说明书
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特罗凯药品名称：

通用名称：盐酸厄洛替尼片商品名称：特罗凯

英文：Tarceva

英文名称：Erlotinib Hydrochloride Tablets

汉语拼音：Yansuan Eluotini Pian

特罗凯成分：

本品主要成份为盐酸厄洛替尼。

化学名称：厄洛替尼N-(3-乙炔苯基)-6,7-双(2-甲氧乙氧基)-4-喹啉胺盐酸盐

化学结构式：

分子式：C22H23N3O4·HCl

分子量：429.90

特罗凯适应症：

厄洛替尼特罗凯可试用于两个或两个以上化疗方案失败的局部晚期或转移的非小细胞肺癌的三线治疗。特罗凯适应症是基于前述国外一项特罗凯Ⅲ期临床研究结果得出。特罗凯对于中国人非小细胞肺癌二线治疗的疗效尚待进一步特罗凯临床研究证实。两个多中心安慰剂对照随机的特罗凯Ⅲ期试验中一线治疗局部晚期或转移性NSCLC患者，结果显示在铂类为基础的化疗(卡铂+紫杉醇;或者吉西他滨+顺铂)同时服用厄洛替尼无临床受益，因此不推荐特罗凯用于上述情况的一线治疗。

特罗凯规格：

⑴特罗凯25毫克
特罗凯25mg片剂：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有橙色“Tarceva”、“25”和特罗凯标识，另一面空白。
⑵特罗凯100毫克
特罗凯100mg片剂：圆形、双凸、白色包衣片，一面印有灰色“Tarceva”、“100”和特罗凯标识，另一面空白。
⑶特罗凯150毫克

特罗凯用法用量：

特罗凯必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用特罗凯，并仅在国家临床试验药理基地或三级甲等医院使用特罗凯。

厄洛替尼特罗凯单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为特罗凯150mg/日，特罗凯至少在进食前1小时或进食后2小时服用。特罗凯持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。无证据表明进展后特罗凯继续治疗能使患者受益。

特罗凯剂量调整

特罗凯患者出现新的急性发作或进行性的肺部症状，如呼吸困难、咳嗽和发热，应暂停厄洛替尼特罗凯治疗进行诊断评估。如果确诊是ILD(间质性肺病)，则应停用厄洛替尼特罗凯，并给予适当的治疗(参见【特罗凯注意事项】警告-肺脏毒性)。

特罗凯腹泻通常可用洛哌丁胺控制。严重腹泻洛哌丁胺无效或出现脱水的患者需要特罗凯剂量减量和暂时停止特罗凯治疗。特罗凯严重皮肤反应的患者也需要剂量特罗凯减量和暂时停止特罗凯治疗。

特罗凯如果必须减量，厄洛替尼特罗凯应该每次减少50mg。

特罗凯同时使用CYP3A4强抑制剂如阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素(TAO)和伏立康唑等药物时应考虑特罗凯剂量减量，否则可出现严重的不良事件。

特罗凯治疗前使用CYP3A4诱导剂利福平可减少厄洛替尼特罗凯AUC的2/3。应考虑使用无CYP3A4诱导活性的其它可替代治疗。如果没有可替代的治疗，应考虑高于150mg的厄洛替尼特罗凯的剂量。如果厄洛替尼特罗凯的剂量上调了，则停止利福平或其它诱导剂时剂量应减少。其它CYP3A4诱导剂包括但不限于利福布汀、利福喷丁、苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和圣约翰草，如果可能特罗凯也应避免使用这些药物(参见【特罗凯注意事项】和【特罗凯药物相互作用】)。

厄洛替尼特罗凯的清除在肝脏代谢和胆道分泌。因此厄洛替尼特罗凯应慎用于肝脏功能障碍的患者。特罗凯如果出现严重的不良反应应考虑厄洛替尼特罗凯减量或特罗凯暂停(参见【特罗凯药代动力学】特罗凯特殊人群-肝功能异常患者，【特罗凯注意事项】特罗凯肝功能异常患者和【特罗凯不良反应】)。

特罗凯不良反应：
特罗凯安全性资料来自国外856例厄洛替尼特罗凯单药治疗的癌症患者，308例接受厄洛替尼特罗凯100或150mg联合吉西他滨治疗胰腺癌的患者，和1228例厄洛替尼特罗凯与化疗同时治疗的患者。
服用厄洛替尼特罗凯治疗NSCLC、胰腺癌和其它晚期实体肿瘤的患者中有报告特罗凯严重的不良事件，包括特罗凯致命的事件（参见【特罗凯注意事项】特罗凯警告－肺脏毒性和【特罗凯用法用量】特罗凯剂量调整）。
特罗凯|非小细胞肺癌（NSCLC）
在17个国家731例既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了特罗凯随机双盲安慰剂对照实验BR.21，患者按2:1的比例随机接受每日一次厄洛替尼特罗凯150mg或者安慰剂治疗，直到疾病进展或有不能接受的毒性反应。
不计原因特罗凯最常见的不良反应是皮疹（75%）和腹泻（54%）。多为1度或2度，无需中断特罗凯用药即可处理。厄洛替尼特罗凯治疗的患者3/4度的皮疹和腹泻发生率分别为9%和6%。厄洛替尼特罗凯治疗的患者因皮疹或腹泻而终止特罗凯试验的比例均为1%。分别有6%和1%的患者因皮疹和腹泻需要特罗凯减量。BR.21中出现皮疹的中位时间为8天，出现腹泻的中位时间为12天。
在BR.21中，厄洛替尼特罗凯治疗组有至少10%的患者发生特罗凯不良事件，特罗凯组较安慰剂组高（≥3%），NCI-CTC分级总结见表1。表中所列为申办者评估为厄洛替尼特罗凯治疗相关的特罗凯不良反应。
表1：BR.21研究中厄洛替尼特罗凯组发生率较安慰剂组高（≥3%）且发生率≥10%的特罗凯不良事件
厄洛替尼 N=485 安慰剂 N=242
NCI-CTC分级 任何 3度 4度 任何 3度 4度
特罗凯|药物不良反应名词 % % % % % %
特罗凯|有AE的总患者 99 40 22 96 36 22
特罗凯|感染和侵染
特罗凯|感染* 24 4 0 15 2 0
特罗凯|代谢和营养异常
特罗凯|食欲下降 52 8 1 38 5 <1
特罗凯|眼疾
特罗凯|结膜炎 12 <1 0 2 <1 0
特罗凯|干燥性角结膜炎 12 0 0 3 0 0
特罗凯|呼吸道、胸部和纵隔异常
特罗凯|呼吸困难 41 17 11 35 15 11
特罗凯|咳嗽 33 4 0 29 2 0
特罗凯|胃肠道异常
特罗凯|腹泻 54 6 <1 18 <1 0
特罗凯|恶心 33 3 0 24 2 0
特罗凯|呕吐 23 2 <1 19 2 0
特罗凯|口腔炎 17 <1 0 3 0 0
特罗凯|腹痛 11 2 <1 7 1 <1
特罗凯|皮肤和皮下组织异常
特罗凯|皮疹 75 8 <1 17 0 0
特罗凯|瘙痒 13 <1 0 5 0 0
特罗凯|皮肤干燥 12 0 0 4 0 0
特罗凯|全身不适和用药部位情况
特罗凯|乏力 52 14 4 45 16 4
特罗凯|* 严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。
在厄洛替尼特罗凯150mg单药治疗的NSCLC患者中可观察到肝功能检查异常（包括谷丙转氨酶（ALT）、谷草转氨酶（AST）和胆红素升高）。升高主要为一过性或与肝脏转移有关。厄洛替尼特罗凯和安慰剂治疗患者出现2度ALT升高（>2.5～5.0倍正常上限）分别为4%和<1%。厄洛替尼特罗凯治疗患者中未出现3度ALT升高（>5.0～20.0倍正常上限）。肝功能异常严重时要考虑特罗凯剂量减量或暂停特罗凯治疗（参见【特罗凯用法用量】特罗凯剂量调整）。
特罗凯|胰腺癌
接受100mg厄洛替尼特罗凯+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中最常见的特罗凯不良反应是乏力、皮疹、恶心、食欲不振和腹泻。在厄洛替尼特罗凯+吉西他滨治疗组中，接受治疗患者3/4度皮疹和腹泻的发生率各为5%，中位发生时间分别为10天和15天，各导致2%的患者进行特罗凯减量治疗，不超过1%的患者特罗凯停药。
1特罗凯50mg组（23例）中特定的一些不良反应，包括皮疹的发生率更高，以至特罗凯减量或者特罗凯停药更加频繁。
特罗凯关键研究PA.3中，100mg厄洛替尼特罗凯+吉西他滨治疗组至少10%的患者发生特罗凯不良事件，特罗凯不良反应发生率高于安慰剂+吉西他滨组（≥3%），特罗凯不良事件的NCI-CTC分级总结见表2。表中所列为申办者评估为厄洛替尼特罗凯治疗相关的特罗凯不良反应。
表2：PA.3研究中100mg厄洛替尼特罗凯+吉西他滨治疗组发生率≥10%且较安慰剂+吉西他滨治疗组高（≥3%）的特罗凯不良事件
厄洛替尼特罗凯+吉西他滨
1000mg/㎡IV，N=259 安慰剂+吉西他滨
1000mg/㎡IV，N=256
NCI-CTC分级 任何 3度 4度 任何 3度 4度
药物不良反应名词 % % % % % %
疲劳 73 14 2 70 13 2
皮疹 69 5 0 30 1 0
恶心 60 7 0 58 7 0
食欲下降 52 6 <1 52 5 <1
腹泻 48 5 <1 36 2 0
腹痛 46 9 <1 45 12 <1
呕吐 42 7 <1 41 4 <1
体重下降 39 2 0 29 <1 0
感染* 39 13 3 30 9 2
浮肿 37 3 <1 36 2 <1
发热 36 3 0 30 4 0
便秘 31 3 1 34 5 1
骨痛 25 4 <1 23 2 0
呼吸困难 24 5 <1 23 5 0
口腔粘膜炎 22 <1 0 12 0 0
肌痛 21 1 0 20 <1 0
抑郁 19 2 0 14 <1 0
消化不良 17 <1 0 13 <1 0
咳嗽 16 0 0 11 0 0
眩晕 15 <1 0 13 0 <1
头痛 15 <1 0 10 0 0
失眠 15 <1 0 16 <1 0
脱发 14 0 0 11 0 0
焦虑 13 1 0 11 <1 0
神经病变 13 1 <1 10 <1 0
肠胃胀气 13 0 0 9 <1 0
寒战 12 0 0 9 0 0
* 严重感染，伴有或不伴有中性粒细胞缺乏，包括肺炎、脓血症和蜂窝织炎。
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼特罗凯/吉西他滨组中10例患者发生深静脉血栓（发生率3.9%）。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生深静脉血栓（发生率1.2%）。3或4度血栓事件，包括深静脉血栓的总体发生率在两个治疗组中类似：厄洛替尼特罗凯+吉西他滨组为11%，安慰剂+吉西他滨组为9%。
厄洛替尼特罗凯+吉西他滨组与安慰剂+吉西他滨组相比，3或4度血液学实验室毒性未见差异。
在厄洛替尼特罗凯+吉西他滨组中发生率在5%以下的特罗凯严重不良事件（≥NCI-CTC3度）包括昏厥、心律不齐、肠梗阻、胰腺炎、溶血性贫血包括血小板减少引起的微血管溶血性贫血、心肌梗塞/心肌缺血、脑血管意外包括脑出血以及肾功能不全（见【特罗凯注意事项】特罗凯警告）。
接受厄洛替尼特罗凯+吉西他滨治疗的胰腺癌患者中观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST和胆红素升高）。表3中列出了发生的NCI-CTC最严重级别的肝功能异常。如果肝功能变化严重的话应该考虑减少厄洛替尼特罗凯的用量或者特罗凯停药（见【特罗凯用法用量】特罗凯剂量调整部分）。
表3：胰腺癌治疗患者的肝功能检查异常（最严重NCI-CTC分级）：100mg组
厄洛替尼特罗凯+吉西他滨
1000mg/㎡IV，N=259 安慰剂+吉西他滨
1000mg/㎡IV，N=256
NCI-CTC分级 2度 3度 4度 2度 3度 4度
胆红素 17% 10% <1% 11% 10% 3%
ALT 31% 13% <1% 22% 9% 0%
AST 24% 10% <1% 19% 9% 0%
其他的观察资料（基于所有的临床研究数据）
安全性资料来自800多例至少接收一剂150mg厄洛替尼特罗凯单药治疗的患者，以及300多例接受厄洛替尼特罗凯100或150mg联合吉西他滨治疗的患者。
以下的特罗凯不良反应是在接受厄洛替尼特罗凯150mg单药治疗或者厄洛替尼特罗凯100mg或150mg与吉西他滨联合治疗的患者中观察到的。
以下的术语用于对特罗凯不良反应的发生率进行分级：非常常见（≥1/10）；常见（≥1/100，<1/10）；不常见（≥1/1,000，<1/100）；罕见（≥1/10,000，<1/1000）；非常罕见（<1/10,000），包括单个报告。
特罗凯非常常见的不良反应见表1和表2，其他频率的特罗凯不良反应分类总结如下。
特罗凯|胃肠道异常：
在NSCLC试验和胰腺癌的联合用药试验中报道了常见的消化道出血，一些与同时服用华法令或者非甾体类抗炎药物有关（参见【特罗凯注意事项】国际标准化比升高和出血可能部分）。这些报道包括消化器官溃疡出血（胃炎、胃与十二指肠溃疡）、咯血、便血、黑粪症以及可能的结肠炎出血（见【特罗凯注意事项】）。
特罗凯|肝功能异常：
厄洛替尼特罗凯的临床试验中经常观察到肝功能检查异常（包括ALT、AST、胆红素升高），PA3研究中尤其常见。大部分为轻到中度，呈一过性或与肝转移有关。厄洛替尼特罗凯使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。
特罗凯|眼疾：
角膜炎在厄洛替尼特罗凯的临床试验中经常发生。结膜炎在胰腺癌的试验中经常发生。
角膜溃疡非常罕见，为接受厄洛替尼治疗患者粘膜炎症的并发症。
特罗凯|呼吸道、胸部和纵隔异常：
厄洛替尼特罗凯治疗NSCLC和其他进展性实体瘤时，有报道患者发生严重的间质性肺病（ILD）样事件包括死亡（见特罗凯注意事项）。
鼻衄在NSCLC和胰腺癌试验中均有报道。
特罗凯|皮肤和皮下组织异常：
皮肤干燥常见于胰腺癌的试验中。脱发常见于NSCLC的试验中。
总体上，无论是特罗凯单药治疗还是特罗凯与吉西他滨联合使用，厄洛替尼特罗凯的安全性在女性与男性之间以及年轻人与65岁以上老年人之间无显著差别，在白种人和亚洲患者之间也无差别（参见【特罗凯注意事项】和【特罗凯老年人用药】）。
特罗凯禁忌： 对特罗凯及成份过敏者禁用。
特罗凯注意事项：
特罗凯必须在有此类药物使用经验的医生指导下使用特罗凯，并仅在国家肿瘤药物临床试验基地或三级甲等医院使用特罗凯。
厄洛替尼特罗凯可能存在临床上显著的药物相互作用。
特罗凯警告
特罗凯肺毒性
因NSCLC、胰腺癌或其它实体瘤接受厄洛替尼特罗凯治疗的患者偶有报道严重间质性肺病样事件，包括特罗凯致命的情况。在随机特罗凯单药治疗NSCLC试验中（参见【特罗凯临床试验】），特罗凯间质性肺病样事件的发生率（0.8%）在厄洛替尼特罗凯组和安慰剂组一样。在治疗胰腺癌试验中－联合吉西他滨（参见【特罗凯临床试验】），特罗凯间质性肺病样事件的发生率在厄洛替尼特罗凯+吉西他滨组为2.5%，在安慰剂+吉西他滨组为0.4%。
所有试验中（包括无对照组试验和有同时化疗的试验）共4900例厄洛替尼特罗凯治疗患者总的发生率约为0.6%。怀疑为间质性肺病样事件的患者的诊断报告包括肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、间质性肺病、闭塞性细支气管炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和齿槽炎。症状可在服用厄洛替尼特罗凯后5天到9月以上（中位39天）出现。大多数病例合并有其它引起间质性肺病的因素，如同时或既往的化疗、既往放疗、之前存在的间质性肺病、转移性肺疾病或肺部感染。
一旦出现新的急性发作或进行性的不能解释的肺部症状如呼吸困难、咳嗽和发热时，在诊断评价时要暂时停止厄洛替尼特罗凯治疗。一旦确诊是ILD（间质性肺病），如果必要则停止厄洛替尼特罗凯治疗，并给予适当的治疗（参见【特罗凯不良反应】和【特罗凯用法用量】）。
特罗凯|腹泻、脱水、电解质失衡和肾衰
接受厄洛替尼特罗凯治疗的患者可能发生腹泻，中度或重度腹泻应给予洛哌丁胺治疗。部分患者可能需要特罗凯减量。对严重或持续的脱水相关腹泻、恶心、厌食或者呕吐，患者需特罗凯停药并对脱水采取适当的治疗措施（见【特罗凯不良反应】）。罕有伴随低钾血症和肾衰竭(包括致命)的严重脱水发生，主要是在接受同步化疗的患者中。对发生严重性腹泻或持续性腹泻、甚至脱水的患者，特别是存在特罗凯高危险因素的患者群（例如接受同步化疗、有其它症状或疾病、或有包括年龄偏大等其它基础因素的患者群），应中断厄洛替尼特罗凯治疗，并采取适当措施对患者进行静脉补液。补液的同时，对患者进行肾功能及血电解质包括血钾的监测。
特罗凯|心肌梗塞/心肌缺血
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼特罗凯/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生心肌梗塞/心肌缺血，其中1例患者由于心肌梗塞死亡。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中3例患者发生心肌梗塞（发生率1.2%），其中1例由于心肌梗塞死亡。
特罗凯|脑血管意外
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼特罗凯/吉西他滨组中6例患者（发生率2.3%）发生脑血管意外，其中出血1次，是唯一的致命事件。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有脑血管意外。
特罗凯|血小板减少引起的微血管溶血性贫血
在胰腺癌临床试验中，在厄洛替尼特罗凯/吉西他滨组中2例患者（发生率0.8%）发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。两位患者均为同时使用了厄洛替尼特罗凯和吉西他滨。相比之下，在安慰剂/吉西他滨组中没有发生血小板减少引起的微血管溶血性贫血。
特罗凯|肝炎、肝衰竭
厄洛替尼特罗凯使用期间报告了肝功能衰竭（包括死亡）的罕见病例。致混淆因素包括先前存在的肝脏疾病或合用肝毒性药物。因此，这类患者应定期进行肝功能检查。出现严重肝功能异常者应停止服用厄洛特罗凯替尼（见【特罗凯不良反应】）。
特罗凯|肝功能异常患者
离体和在体实验均证明厄洛替尼特罗凯主要在肝脏清除。因此肝功能异常的患者厄洛替尼特罗凯的暴露量增加（参见【特罗凯药代动力学】特罗凯特殊人群－肝脏功能异常患者和【特罗凯用法用量】特罗凯剂量调整）。
特罗凯|国际标准化比升高和出血可能
临床试验中报告了国际标准化比（INR）升高和少见的出血事件，包括胃肠道出血和非胃肠道出血，一些和同时使用了华法令有关。服用华法令或其它双香豆素类抗凝药的患者应定期监测凝血酶原时间或INR（参见【特罗凯不良反应】）。
【特罗凯孕妇及哺乳期妇女用药】
特罗凯|妊娠D类
未在妊娠妇女中进行厄洛替尼特罗凯的充分、对照性研究。动物研究显示特罗凯有一定的生殖毒性。特罗凯对人类的潜在危险性未知。生育期妇女服用厄洛替尼特罗凯期间应避免妊娠。在特罗凯治疗期间和特罗凯治疗完成后至少2周应充分避孕。只有认为母亲的受益大于对胎儿的危害妊娠女性才能继续治疗。如果妊娠期间使用厄洛替尼特罗凯，患者应了解对胎儿的潜在危害和可能导致流产。
不清楚人乳汁中是否分泌有厄洛替尼特罗凯。因为许多药物可分泌到人乳汁中而且厄洛替尼特罗凯对婴儿的影响尚未研究，建议妇女使用厄洛替尼特罗凯时避免哺乳。
【特罗凯儿童用药】
未在儿童中进行厄洛替尼特罗凯的有效性和安全性研究。
【特罗凯老年用药】
参加NSCLC特罗凯随机试验的总人群中，62%的患者小于65岁，而38%的患者为65以上。在两个年龄组中都可获得生存受益（参见【特罗凯临床试验】）。在胰腺癌试验中，53%的患者小于65岁，而47%的患者为65岁以上。年轻或老年患者之间未见有意义的特罗凯安全性和特罗凯药代动力学差异。因此推荐对老年患者不需要特罗凯剂量调整。
【特罗凯药物相互作用】
厄洛替尼特罗凯经肝脏代谢，主要通过CYP3A4，少量通过CYP1A2和肺同工酶CYP1A1。任何通过这些酶代谢或者酶的抑制剂或诱导剂均有可能与厄洛替尼特罗凯发生相互作用。
CYP3A4强抑制剂可以降低厄洛替尼特罗凯代谢，使特罗凯血药浓度升高。与单独使用厄洛替尼特罗凯相比，酮康唑（200mg每天2次服用5天）通过抑制CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼特罗凯暴露增加（平均厄洛替尼特罗凯暴露增加86%[AUC]），Cmax增加69%。厄洛替尼特罗凯与CYP3A4和CYP1A2抑制剂环丙沙星联合时，厄洛替尼特罗凯的暴露量[AUC]及Cmax本别增加39%和17%。因此，厄洛替尼特罗凯与CYP3A4强抑制剂或与CYP3A4/CYP1A2抑制剂联合时应注意，一旦发现毒性作用，应当降低厄洛替尼特罗凯剂量。
CYP3A4强诱导剂可提高厄洛替尼特罗凯的代谢，显著降低厄洛替尼特罗凯的血药浓度。与单独使用厄洛替尼特罗凯相比，给予150mg厄洛替尼特罗凯后利福平（600mg每天1次服用7天）通过诱导CYP3A4代谢活性导致厄洛替尼特罗凯的平均AUC降低69%。
若特罗凯治疗前已使用或治疗中并用利福平，单剂给药特罗凯450mg后厄洛替尼特罗凯的平均暴露量【AUC】是未经利福平治疗时单剂给药150mg厄洛替尼特罗凯后的57.5%。如可能，应选择其他不具强CYP3A4诱导性的药物治疗。对于需要采用厄洛替尼特罗凯+强CYP3A4诱导剂（如利福平）治疗的患者，应在密切监控药物安全性情况下考虑将特罗凯剂量增至300mg，如能良好耐受2周以上，可考虑将特罗凯剂量进一步增至450mg，同时密切监控特罗凯药物安全性。此条件下未对更高的特罗凯剂量进行研究。
厄洛替尼特罗凯预治疗或合用对原型CYP3A4底物咪达唑仑和红霉素的清除率没有影响。因此，特罗凯与其他CYP3A4底物清除之间显著的相互作用也不可能发生。咪达唑仑口服利用度似乎降低了24%，但这并非CYP3A4活性的影响所致。
厄洛替尼特罗凯的溶解度与pH值相关。pH值升高时，厄洛替尼特罗凯的溶解性降低。厄洛替尼特罗凯与质子泵抑制剂奥美拉唑合用，厄洛替尼特罗凯暴露[AUC]和最大浓度[Cmax]分别降低了46%和61%。Tmax或半衰期无变化。因此，影响上消化道pH值的药物可能会改变厄洛替尼特罗凯的溶解度，从而改变特罗凯生物利用度。特罗凯在与这些药物同用时增加厄洛替尼特罗凯的剂量不太可能补偿暴露量的减少。
吸烟可能会降低厄洛替尼特罗凯的血浆浓度，建议吸烟者戒烟（见【特罗凯药代动力学】）。
【特罗凯药物过量】
健康受试者中单次口服特罗凯剂量1000mg和癌症患者每周单次口服特罗凯1600mg能够耐受。健康受试者每天两次特罗凯200mg剂量仅数天的耐受性很差。根据这些试验的资料，超过每天特罗凯150mg的推荐剂量时可能发生不能接受的特罗凯严重不良事件（如腹泻、皮疹和肝脏转氨酶升高，见【特罗凯用法用量】）。怀疑过量时应停止厄洛替尼特罗凯和给予对症治疗。
特罗凯临床试验：
以下资料均来自于国外临床研究。
厄洛替尼特罗凯单药治疗非小细胞肺癌
在既往至少一个化疗方案失败的局部晚期或转移性NSCLC患者中，进行了特罗凯随机双盲安慰剂对照的试验，评价厄洛替尼特罗凯单药治疗的有效性和安全性，731例患者按2:1的比例随机接受每日一次厄洛替尼特罗凯150mg或安慰剂治疗（厄洛替尼组特罗凯488例，安慰剂组243例），直至疾病进展或有不能接受的毒性反应。特罗凯试验的疗效指标包括总生存期、客观缓解率和无疾病进展时间（PFS），也评价缓解持续时间，主要疗效指标是生存期，试验在17个国家开展，大约1/2患者（326例）有EGFR表达情况资料。
表4总结了特罗凯试验人群的一般情况和疾病特点。两个治疗组患者的一般情况是很均衡的。大约2/3患者为男性。大约1/4患者基线ECOG体能评分（PS）为2分，9%基线ECOG PS为3分。50%患者既往仅接受过一个化疗方案。大约3/4患者有吸烟史。
表4：一般情况和疾病特点
厄洛替尼特罗凯（N=488） 安慰剂（N=243）
特点 n % n %
性别
女 173 （35） 83 （34）
男 315 （65） 160 （66）
年龄（岁）
<65 299 （61） 153 （63）
≥65 189 （39） 90 （37）
人种
白种人 379 （78） 188 （77）
黑人 18 （4） 12 （5）
亚洲人 63 （13） 28 （12）
其它 28 （6） 15 （6）
基线ECOG行为状态评分*
0 64 （13） 34 （14）
1 256 （52） 132 （54）
2 126 （26） 56 （23）
3 42 （9） 21 （9）
之前6月体重下降
<5% 320 （66） 166 （68）
5～10% 96 （20） 36 （15）
>10% 52 （11） 29 （12）
不详 20 （4） 12 （5）
吸烟史
不吸烟 104 （21） 42 （17）
吸烟或戒烟 358 （73） 187 （77）
不详 26 （5） 14 （6）
组织学分型
腺癌 246 （50） 119 （49）
鳞癌 144 （30） 78 （32）
未分化大细胞癌 41 （8） 23 （9）
混合非小细胞癌 11 （2） 2 （<1）
其它 46 （9） 21 （9）
诊断到随机分组时间（月）
<6 63 （13） 34 （14）
6～12 157 （32） 85 （35）
>12 268 （55） 124 （51）
基线时对既往化疗的最好疗效*
CR/PR 196 （40） 96 （40）
PD 101 （21） 51 （21）
SD 191 （39） 96 （40）
基线时既往化疗方案数*
1 243 （50） 121 （50）
2 238 （49） 119 （49）
3 7 （1） 3 （1）
基线时既往化疗含铂类*
是 454 （93） 224 （92）
否 34 （7） 19 （8）
* 基线时的分层因素；分布上与随机化时报告的值稍有差异。
试验结果见表5。
表5：疗效结果
厄洛替尼特罗凯 安慰剂 风险比（1） 95%可信区间 p值
生存期 中位6.7月 中位4.7月 0.73 0.61～0.86 <0.001（2）
1年生存率 31.2% 21.5%
无进展生存期 中位9.9周 中位7.9周 0.59 0.50～0.70 <0.001（2）
肿瘤缓解率（CR+PR） 8.9% 0.9% <0.001（3）
缓解时间 中位34.3周 中位15.9周
（1）以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析。
（2）以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。
（3）双侧Fisher's精确检验。
在有治疗意向人群中进行生存期分析。图1显示了总生存期的Kaplan-Meier曲线。主要疗效指标生存期和PFS分析是以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验。
图1：治疗组患者总生存期的Kaplan-Meier曲线
注意：HR是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效为协变量的COX回归模型分析中得出。P值是从以ECOG行为状态评分、既往化疗方案数、既往化疗含铂类和既往化疗的最好疗效分层的双侧Log-Rank检验中得出。
在探索性单变量分析中研究了一系列亚组患者。图2显示了分析结果。大多数亚组患者中厄洛替尼特罗凯治疗的生存期相似。但在两个亚组中疗效更明显：肿瘤EGFR阳性的患者（HR=0.68）和不吸烟患者（HR=0.42）。下面进一步讨论这些亚组情况。
图2：根据治疗前特点所分各亚组患者的生存相对风险比（厄洛替尼特罗凯比安慰剂）
注意：显示了服用厄洛替尼特罗凯患者与服用安慰剂患者相比每个亚组的单变量死亡HR，HR的95%可信区间（CI）和样本量（N）大小。水平线上的垂直标记代表HR，水平线的长短表示95%CI。垂直标记的竖线的左侧代表HR小于1.00，表示这个亚组患者厄洛替尼特罗凯治疗组与安慰剂组相比生存期要长。
厄洛替尼特罗凯单药治疗NSCLC的疗效与EGFR蛋白表达情况（免疫组化方法测定）的关系
EGFR表达状况与治疗效果关系的分析是有局限性的，因为仅有326例（45%）患者的EGFR表达情况。对在试验入组前有组织标本的患者的EGFR表达情况进行了测定。尽管如此，检测了EGFR表达情况患者的生存期以及厄洛替尼特罗凯单药治疗的疗效与整体试验人群中的结果几乎完全一致，提示EGFR检测人群是具有代表性的样本。EGFR表达情况阳性定义为至少10%的细胞EGFR染色，而EGFR pharmDxTM试剂盒说明中特定的阳性值为1%。pharmDx试剂盒用于非小细胞肺癌尚未经过验证。
厄洛替尼特罗凯单药治疗能延长EGFR阳性亚组患者的生存期（N=185，HR=0.68，95%CI=0.49～0.94）（图3），延长未测定EGFR亚组患者的生存期（N=405，HR=0.77，95%CI=0.61～0.98）（图5），但对EGFR阴性亚组患者的生存期无影响（N=141，HR=0.93，95%CI=0.63～1.36）（图4）。但是EGFR阳性、阴性和未测定亚组的可信区间很宽并互相重叠，所以不能排除厄洛替尼特罗凯对EGFR阴性的NSCLC患者也可延长生存期。
对不吸烟亚组患者，EGFR状况也可预测厄洛替尼特罗凯的生存获益。厄洛替尼特罗凯对不吸烟且EGFR阳性的患者延长生存期作用更显著（N=41，HR=0.28，95%CI=0.13～0.61）。不吸烟且EGFR阴性的患者太少，尚不能得出结论。
所有EGFR亚组肿瘤的缓解率：EGFR阳性组为11.3%，EGFR未测定组为9.5%，EGFR阴性组为3.8%。无进展生存期在EGFR阳性亚组患者延长（HR=0.49，95%CI=0.35～0.68），在未测定EGFR亚组患者也延长（HR=0.60，95%CI=0.47～0.75），在EGFR阴性亚组患者不确定（HR=0.80，95%CI=0.55～1.16）。
图3：EGFR阳性患者的生存期
图4：EGFR阴性患者的生存期
图5：未测定EGFR患者的生存期
厄洛替尼特罗凯联合化疗治疗NSCLC
两个多中心安慰剂对照随机试验包括了1000多例局部晚期或转移性NSCLC一线治疗的患者，结果显示与铂类为基础的化疗（卡铂+紫杉醇，厄洛替尼，N=526；吉西他滨+顺铂，厄洛替尼特罗凯，N=580）同时服用厄洛替尼特罗凯无临床受益。
特罗凯药理毒理：
特罗凯作用机制
厄洛替尼特罗凯的临床抗肿瘤作用机理尚未完全明确。厄洛替尼特罗凯能抑制与表皮生长因子受体（EGFR）相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其它酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。
在特罗凯临床前研究中没有观察到潜在致癌性的证据。在基因毒性研究中，厄洛替尼特罗凯既无遗传毒性，特罗凯也无致畸变作用。已经开始在大鼠和小鼠中开展长期致癌性研究，6个月的慢性毒性研究中尚未观察到癌前增生性病变。
在特罗凯一系列体外实验（细菌突变、人淋巴细胞染色体畸变和哺乳细胞突变）和体内小鼠骨髓微核实验中分析了厄洛替尼特罗凯的遗传毒性，结果未发现特罗凯有遗传毒性。
厄洛替尼特罗凯不影响雌性和雄性大鼠的生育能力。
当家兔厄洛替尼特罗凯血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（每日150mg的AUC）3倍时可以出现母体毒性导致胚胎/胎儿死亡和流产。器官形成期间特罗凯给药血浆药物浓度达到大约人的血浆浓度（根据AUC）时在家兔和大鼠中不会增加胚胎/胎儿死亡和流产。但是雌性大鼠在交配前到妊娠第一周接受30mg/㎡/d到60mg/㎡/d的厄洛替尼特罗凯（根据mg/㎡计算相当于特罗凯临床剂量的0.3～0.7倍）可以引起早期吸收而导致成活胎儿数量下降。
家兔和大鼠中未观察到特罗凯致畸作用。
特罗凯药代动力学：
尚缺乏特罗凯在中国人中进行特罗凯药代动力学研究的数据。以下资料来自国外特罗凯临床研究。
厄洛替尼特罗凯口服后大约60%吸收，与食物同服生物利用度明显提高到几乎100%。半衰期大约为36小时，主要通过CYP3A4代谢清除，另有小部分通过CYP1A2代谢。
特罗凯吸收和分布
厄洛替尼特罗凯口服150mg剂量时厄洛替尼特罗凯的生物利用度大约为60%，特罗凯用药后4小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高特罗凯生物利用度，达到几乎100%。
特罗凯吸收后大约93%厄洛替尼特罗凯与白蛋白和α1酸性糖蛋白（AAG）结合。厄洛替尼特罗凯的表观分布容积为232升。
特罗凯代谢和清除
体外细胞色素酶P450分析表明厄洛替尼特罗凯主要通过CYP3A4代谢，少量通过CYP1A2和肝外同工酶CYP1A1代谢。口服特罗凯100mg剂量后，可以回收到91%的药物，其中在粪便中为83%（特罗凯1%剂量为原形），尿液中为8%（特罗凯0.3%剂量为原形）。
591例服用单剂厄洛替尼特罗凯的人群药代动力学分析表明中位半衰期为36.2小时。因此达到特罗凯稳态血浆浓度需要7～8天。特罗凯清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼特罗凯的清除率增高24%。
特罗凯特殊人群
特罗凯|肝功能异常患者
厄洛替尼特罗凯主要在肝脏清除。目前无肝功能异常或肝脏转移对厄洛替尼特罗凯药代动力学影响的资料。（参见【特罗凯注意事项】－特罗凯肝功能异常患者，【特罗凯不良反应】和【特罗凯用法用量】－特罗凯剂量调整）。
特罗凯|肾功能异常患者
特罗凯单剂给药后尿中分泌少于9%。在肾功能异常的患者中未进行特罗凯临床试验。
特罗凯相互作用
厄洛替尼特罗凯主要通过CYP3A4代谢，因此推测CYP3A4的抑制剂会特罗凯暴露增加。与CYP3A4的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼特罗凯的AUC提高了2/3（见【特罗凯药物相互作用】、【特罗凯用法用量】中的特罗凯剂量调整部分）。
特罗凯治疗前使用或者同时使用CYP3A4诱导剂利福平可以使厄洛替尼特罗凯的清除提高3倍，同时使厄洛替尼特罗凯的AUC下降2/3（见【特罗凯药物相互作用】和【特罗凯用法用量】中的特罗凯剂量调整部分）。
特罗凯在一项Ib期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼特罗凯的药代动力学没有发生显著的相互影响。
特罗凯贮藏：
特罗凯25℃保存。特罗凯15～30℃之间亦可接受。
特罗凯应放于小孩接触不到处。
特罗凯包装：
特罗凯PVC泡罩包装
特罗凯30片/盒
特罗凯有效期： 特罗凯有效期36个月
特罗凯进口药品注册证号： 特罗凯注册证号H20060108
特罗凯作用机理： 厄洛替尼特罗凯的作用途径与化疗不同，特罗凯是一种靶向治疗药物，特罗凯可特异性地针对肿瘤细胞作用，特罗凯抑制肿瘤的形成和生长。特罗凯是一种小分子化合物，特罗凯可抑制人表皮生长因子受体（EGFR）的信号传导途径；特罗凯是表皮生长因子（又可称HER1）信号传导通路的关键组分，特罗凯在多种肿瘤细胞的形成及生长中都扮演了重要的角色。厄洛替尼特罗凯通过抑制酪氨酸激酶的活性的方式来抑制肿瘤生长，酪氨酸激酶是EGFR细胞内的重要组成部分之一。

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