【成分】
本品主要成份为克唑替尼
其化学名称为：
(R)-3-[1-(2,6-二氯-3-氟-苯)-乙氧基]-5-(1-哌啶-4-烃基-1 氢-吡唑-4-烃基)-嘧啶-2-茚满
化学结构式：
分子式：C21H22Cl2FN5O
分子量：450.34 道尔顿
辅料名称：二氧化硅、微晶纤维素、无水磷酸氢钙、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。
【性状】
本品为胶囊剂，内容物为白色至淡黄色粉末。
【适应症】
克唑替尼胶囊可用于经CFDA 批准的检测方法确定的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。
【规格】
(1) 250 mg;
(2) 200 mg;
【用法用量】
本品必须在有使用经验的医疗机构中并在特定的专业技术人员指导下使用。服用本品前，必须获得经充分验证的检测方法证实的ALK 阳性评估结果。
克唑替尼胶囊的推荐剂量为250mg 口服，每日两次，直至疾病进展或患者无法耐受。对于无需透析的严重肾损害(肌酐清除率<30ml/分钟)患者，克唑替尼胶囊的推荐剂量为250 mg 口服，每日一次。胶囊应整粒吞服。克唑替尼胶囊与食物同服或不同服均可。若漏服一剂克唑替尼胶囊，则补服漏服剂量的药物，除非距下次服药时间短于6 小时。如果在服药后呕吐，则在正常时间服用下一剂药物。
如果患者出现美国国立癌症研究所(NCI)不良事件通用术语标准(CTCAE，第4.0 版)规定的严重程度为3 级或4 级的不良事件，需一次或多次减少剂量，按以下方法减少剂量：
1.第一次减少剂量：口服，200 mg，每日两次
2. 第二次减少剂量：口服，250 mg，每日一次
3. 如果每日一次口服250 mg 克唑替尼胶囊仍无法耐受，则永久停服
目前尚未对肝损害的患者使用克唑替尼的情况进行研究。由于克唑替尼主要在肝脏代谢，肝损害很可能升高克唑替尼的血浆浓度。因此，肝损害的患者使用克唑替尼胶囊进行治疗时应谨慎。(见【药代动力学】)
根据群体药代动力学分析，对轻度(肌酐清除率[CLcr]为60 至89 ml/分钟)和中度([CLcr]为30 至59ml/分钟)肾损害的患者不需要进行起始剂量调整。在无需透析的严重肾损伤([CLcr]小于30 ml/分钟)患者中，克唑替尼的暴露量增加，推荐克唑替尼起始剂量为250 mg，口服，每日一次。(见【药代动力学】项下“特殊人群”)
【禁忌】
禁用于对克唑替尼或本品中任一成分(见【成分】-辅料名称)过敏的患者。禁用于严重肝损害患者(见【注意事项】)。
【注意事项】
对患者是否为ALK 阳性进行评估时，必须选择经充分验证且可靠的方法，避免出现假阴性或假阳性结果。
在三项主要临床试验中，接受克唑替尼胶囊治疗的1225 例患者中有2 例(0.2%)发生了药物引起的致命性肝毒性反应。7 例患者(0.6%)出现了ALT 升高大于正常值上限3 倍同时总胆红素升高大于正常值上限2 倍而碱性磷酸酶正常。此外，109 例患者(9.2%)的ALT 升高大于正常值上限五倍。8 例患者(0.7%)因转氨酶升高而需要永久停药。这些实验室结果通常没有症状，且一般在中断给药后可以恢复。转氨酶升高通常发生在治疗的前2 个月内。
肝功能检查包括ALT、AST和总胆红素，在治疗开始的最初两个月应每周检测一次，之后每月检测一次，并且根据临床状况对转氨酶水平升高的患者更频繁地进行重复检测转氨酶、碱性磷酸酶或总胆红素升高水平。根据表2的说明进行临时暂停给药、减量或永久停药。(见【用法用量】和【不良反应】)此外，欧盟说明书**还报告了下列注意事项：
随机研究A8081007 中，克唑替尼治疗组中有17%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高，而化疗组中这一比例为4%。研究A8081001 中有7%的患者观察到3 级或4 级ALT 升高，而研究A8081005 中有8%的患者观察到该情况。中断给药后，通常3 级和4 级升高均可恢复。随机研究A8081007 中的2 例患者(1%)、研究A8081001 的1 例患者(< 1%)以及研究A8081005 的5 例患者(< 1%)需永久性停止治疗。
间质性肺病(非感染性肺炎)
接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现严重的、危及生命或致命性间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎。在临床试验A8081007, A8081001 和A8081005 中(n=1225)，31 例(2.5%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者出现了不同级别的ILD，11 例(0.9%)患者出现了3 级或4 级ILD、6 例(0.5%)患者出现了致命事件。这些事件通常发生在开始治疗后的最初2 个月内。
欧盟说明书**还指出：鉴别诊断间质性肺病样疾病时(如：非感染性肺炎、放射性肺炎、过敏性肺炎、间质性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征[ARDS]、肺泡炎、肺浸润、肺炎、肺水肿、慢性阻塞性肺病、胸腔积液、吸入性肺炎、支气管炎、闭塞性细支气管炎和支气管扩张)应考虑药物诱导的间质性肺病/肺炎。
应密切监测患者ILD/非感染性肺炎的肺部症状指标。并排除其他潜在原因引起的ILD/非感染性肺炎。一旦患者出现治疗相关的ILD/非感染性肺炎，应永久停止克唑替尼的治疗(参见【用法用量】及【不良反应】)。
接受克唑替尼胶囊治疗的患者可能出现QTc 间期延长(见【用法用量】和【药代动力学】)，可导致室性心动过速(如：尖端扭转型室性心动过速)或猝死的风险增加。在临床试验中(n=1225)，34 例(2.7%)患者出现QTc 间期延长(所有级别)，17 例(1.4%)患者在至少2 个单独的ECG 出现QTc大于500 ms。
先天性长QT 综合征患者应避免服用克唑替尼胶囊。对于充血性心力衰竭、缓慢性心律失常和电解质异常患者，以及正在服用抗心律失常药物或其它已知可致QT 间期延长药物的患者，使用本品治疗时应定期监测其心电图、电解质和肾功能。服用本品时，应尽可能在第一次给药前密切监测ECG 和电解质(如：血钙、镁、钾)，并建议定期监测ECG 和电解质，尤其是在开始治疗时出现呕吐、腹泻、脱水或肾功能损害情况时。
QTc 大于500 ms 或与基线相比的变化大于或等于60 ms 并伴有尖端扭转型室速、多形性室性心动过速或严重心律失常症状/体征的患者应永久停用克唑替尼胶囊。必须立即咨询心内科医生的建议。在至少2 个单独的ECG 上QTc 大于500 ms 的患者应暂停使用克唑替尼胶囊，直到恢复至QTc 小于或等于480ms，然后继续按表2 中描述的减少剂量(参见【用法用量】和【药代动力学】)。
孕妇及哺乳期妇女用药
基于克唑替尼胶囊的作用机制，妊娠妇女服用可能会给胎儿带来伤害。目前尚无对妊娠妇女服用克唑替尼胶囊进行足够的且良好对照的研究。在大鼠的非临床研究中，在暴露于近似于人体临床推荐剂量(250 mg，每日两次)的情况下具有胚胎毒性和胎儿毒性。对器官形成期间的妊娠大鼠和家兔给予克唑替尼，以研究药物对胚胎/胎儿发育的影响。当大鼠用药为50 mg/kg/天时(根据曲线下面积，大约为推荐人体临床用药剂量的0.6 倍)，出现着床后流产增加。当大鼠用药剂量达200 mg/kg/天(根据曲线下面积，大约为推荐人体临床剂量时的2.7 倍)或家兔用药剂量达60 mg/kg/天(曲线下面积约为推荐人体临床剂量时的1.6 倍)时，胚胎的体重有所降低，但未出现致畸作用。育龄妇女在服用克唑替尼胶囊进行治疗时应尽量避免怀孕。服用本药的育龄妇女或服用本药的育龄妇女的伴侣，在治疗过程中以及完成治疗至少90 天内应采取适当的方法进行避孕。若在妊娠期间服用本药，或患者或其伴侣在用药期间怀孕，则应告知其本品对胎儿具有潜在危害。
目前尚不明确克唑替尼及其代谢物是否会从乳汁中分泌。由于多数药物通常都会从乳汁中分泌，以及婴儿若暴露于克唑替尼会发生潜在的严重不良反应，因此，决定哺乳期妇女是否终止哺乳或停止用药非常重要。
目前尚无儿科患者使用克唑替尼胶囊的有效性和安全性数据。研究发现，给予幼鼠克唑替尼150 mg/kg/天，每日一次，连续28 天后(根据曲线下面积，大约为5.4 倍的推荐人体临床剂量)，其长骨生长过程中骨形成减少。关于儿科患者的其他潜在毒性，尚未在幼年动物中进行评价。
老年用药
研究A8081007 中有27 例(16%)接受克唑替尼胶囊治疗的患者年龄为65 岁或65 岁以上;研究A8081005中有152 例(16%)为65 岁或65 岁以上;研究A8081001 中有16 例(13%)为65 岁或65 岁以上。未见这些患者与年轻患者在安全性或有效性方面存在总体差异。
【药物相互作用】
克唑替尼与CYP3A 强抑制剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度升高(参见【药代动力学】)。应避免合并使用下列CYP3A 强抑制剂(包括但不仅限于)：阿扎那韦、克拉霉素、印地那韦、伊曲康唑、酮康唑、奈法唑酮、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、克拉霉素、泰利霉素、醋竹桃霉素和伏立康唑。而西柚或西柚汁也可能会增加克唑替尼的血药浓度，应避免同时食用。与中度CYP3A 抑制剂合并用药时应谨慎。
克唑替尼与CYP3A 强诱导剂合用可能会导致克唑替尼血药浓度降低(参见【药代动力学】)。应避免合并使用下列CYP3A 强诱导剂(包括但不仅限于)：卡马西平、苯巴比妥、苯妥英钠、利福平、利福布丁和圣约翰草。
克唑替尼在体内或体外均可抑制CYP3A(参见【药代动力学】)。服用克唑替尼的患者应避免与治疗指数较窄的CYP3A 底物(包括但不限于阿芬太尼、环孢霉素、双氢麦角胺、麦角胺、芬太尼、匹莫齐特、奎尼丁、西罗莫司和他克莫司)合并使用。如果服用克唑替尼胶囊的患者需要合并使用这些治疗指数较窄的CYP3A 底物，可能需要减少CYP3A 底物的剂量，因为药物合用可产生不良反应。
【药物过量】
目前尚无已知的克唑替尼胶囊药物过量的病例。目前尚无克唑替尼胶囊解毒剂。
【药理毒理】
克唑替尼是一种酪氨酸激酶受体抑制剂，包括ALK、肝细胞生长因子受体(HGFR，c-Met)、ROS1(c-cos)和RON。易位可促使ALK 基因引起致癌融合蛋白的表达。ALK 融合蛋白形成可引起基因表达和信号的激活和失调，进而促使表达这些蛋白的肿瘤细胞增殖和存活。克唑替尼在肿瘤细胞株中对ALK、ROS1和c-Met 在细胞水平检测的磷酸化具有浓度依赖性抑制作用，对表达EML4-ALK 或NPM-ALK 融合蛋白或c-Met 的异种移植荷瘤小鼠具有抗肿瘤活性。
遗传毒性：克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性，Ames 试验结果阴性。
生殖毒性：克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复给药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示，大鼠持续给药28 天，给药剂量为>50mg/kg/天时(AUC 约为推荐人临床用药剂量的1.7 倍)，雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药3 天，500 mg/kg/天时(AUC 约为推荐人临床用药剂量10 倍)，雌性动物出现卵泡单细胞坏死。
克唑替尼未进行致癌性试验研究。
【药代动力学】
口服单剂量克唑替尼，平均4~6 小时克唑替尼的吸收达到峰值。每日服用250 mg 克唑替尼两次，15天内可达到并保持稳态血药浓度，平均累积率为4.8。当剂量超出每日两次、每次200~300 mg 的剂量范围，稳态系统药物暴露(Cmin 和AUC)的增加略高于剂量的增加比例。
单剂量口服给药250 mg 后，克唑替尼的平均绝对生物利用度为43%(范围：32%~66%)。
高脂膳食可使克唑替尼的AUCinf 和Cmax 降低约14%。克唑替尼与食物同服或不同服均可。(参见【用法用量】)。
静脉注射50 mg 克唑替尼，药物几何平均分布容积(Vss)为1772 升，说明药物自血浆广泛分布至组织内。
在体外克唑替尼与人体血浆蛋白结合率为91%，与药物浓度无关。体外研究表明克唑替尼为P-糖蛋白(P-gp)的底物。血液-血浆浓度比率约为1。
参与克唑替尼代谢消除的主要酶是CYP3A4/5。克唑替尼在人体的主要代谢途径是哌啶环氧化得到克唑替尼酰胺和O-脱羟产物，并在随后的第二步中O-脱羟产物形成共轭。
克唑替尼单剂量给药后，表观终末半衰期为42 小时。
健康志愿者在服用单剂量250 mg 放射物标记的克唑替尼后，在其粪便和尿液中分别发现给药剂量63%和22%的放射物标记的克唑替尼。粪便与尿液中克唑替尼原型药物分别约占给药剂量53%和2.3%。
克唑替尼250 mg 每日两次给药后在稳态时的平均表观清除率(CL/F)(60 升/小时)低于单剂量250mg口服给药后的(100 升/小时)，可能归因于克唑替尼多次给药后CYP3A 的自动抑制。
【研发历程】
2004年 首次合成克唑替尼
2006年 克唑替尼进入人体临床I期研究
2007年 日本科学家在非小细胞肺癌中发现EML4-ALK融合基因
2008年 克唑替尼开始针对EML4-ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者的扩展队列临床试验PROFILE 1001
2011年 克唑替尼首先在美国快速通道批准上市用于EML4-ALK 阳性晚期非小细胞肺癌的一线治疗
2013年1月22日 克唑替尼在中国获批上市，用于ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗
2013年11月 获得美国FDA常规批准
2014年6月 《新英格兰医学杂志》刊登PROFILE 1007研究，证实在ALK阳性晚期非小细胞肺癌二线治疗显著优于常规化疗
2014年12月 《新英格兰医学杂志》刊登PROFILE 1014研究，证实在ALK阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗显著优于常规化疗
2015年1月 《Journal of Clinical Oncology》在线刊登PROFILE 1005、1007研究回顾性分析：具有脑转移的ALK阳性非小细胞肺癌患者，经克唑替尼治疗后依然有效
【贮藏】
30度以下保存。
【包装】
(1)HDPE 瓶装;包装规格：14 粒/瓶;28 粒/瓶;60 粒/瓶。
(2)PVC 铝塑泡罩装;包装规格：10 粒/盒;30 粒/盒;60 粒/盒
【有效期】36 个月
【执行标准】进口药品注册标准JX20120233
